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紐卡定?(重(zhong)組人紐蘭(lan)格林,Neucardin?)——HFrEF適應癥

紐卡定?(重(zhong)組人紐蘭(lan)格林,recombinant human Neuregulin-1)是由澤生科(ke)技自主(zhu)研(yan)發、全球(qiu)首創(chuang)的(de)用于治療慢性心力衰竭等疾病(bing)的(de)重(zhong)組蛋白藥(yao)物,其(qi)來源于人體(ti)內自然(ran)存(cun)在(zai)的(de)紐蘭(lan)格林(即Neuregulin-1,神經調節蛋白-1)的(de)活性多 na) 危  1個氨基(ji)酸。此(ci)基(ji)因片(pian)段通過基(ji)因重(zhong)組技術插入(ru)細(xi)菌基(ji)因中,並在(zai)細(xi)菌中表(biao)達合成該蛋白片(pian)段,經純化後得到(dao)具(ju)有生物學活性的(de)藥(yao)用蛋白質。紐蘭(lan)格林在(zai)體(ti)內由血管內皮細(xi)胞(bao)合成和釋放,並結(jie)合位于心肌細(xi)胞(bao)上xi)de)受體(ti)(ErbB2/ErbB4),進而促進心肌的(de)生長和分化 ,並維持其(qi)正常功能。

紐卡定?治療心衰的(de)研(yan)發源于公司創(chuang)始團隊在(zai)全球(qiu)率先進行的(de)一項重(zhong)要(yao)生物學基(ji)礎(chu)研(yan)究︰人體(ti)內源性信號分子紐蘭(lan)格林與受體(ti)蛋白ErbB2/4結(jie)合並激活的(de)下游(you)生物學信號通路,對心髒發育及維持心肌細(xi)胞(bao)結(jie)構(gou)與功能十分關(guan)鍵(jian),破壞這(zhe)個信號可以導致心髒發育缺(que)陷乃至胚胎死(si)亡。公司進一步研(yan)究表(biao)明,重(zhong)組人紐蘭(lan)格林可使受損心肌細(xi)胞(bao)恢復(fu)肌節排列(lie)、促進心肌細(xi)胞(bao)收縮單元的(de)組裝(zhuang)、改(gai)善(shan)心肌細(xi)胞(bao)縴(xian)維結(jie)構(gou)和功能。基(ji)于上述科(ke)學發現,公司致力于將重(zhong)組人紐蘭(lan)格林開發為(wei)首個通過改(gai)善(shan)心肌細(xi)胞(bao)結(jie)構(gou)和功能治療慢性心力衰竭的(de)生物藥(yao) (即紐卡定?)。

紐卡定?可直接與心肌細(xi)胞(bao)膜上xi)de)ErbB4受體(ti)結(jie)合,介導ErbB2/ErbB4異源二聚體(ti)形成,ErbB2/ErbB4異源二聚體(ti)激活心肌細(xi)胞(bao)內一系(xi)列(lie)下游(you)信號通路,改(gai)變相關(guan)蛋白的(de)表(biao)達和調控,進而直接修(xiu)復(fu)心肌細(xi)胞(bao)結(jie)構(gou),改(gai)善(shan)心髒功能。

紐卡定?激活心肌細(xi)胞(bao)內的(de)信號通路主(zhu)要(yao)包括以下主(zhu)要(yao)通路︰

? 增加(jia)心肌特異性yue)Πqiu)蛋白輕(qing)鏈激黴(Cardiac specific myosin light chain kinase, cMLCK)的(de)表(biao)達,進而引起肌球(qiu)蛋白輕(qing)鏈 (MLC2v) 磷(lin)酸化,由此(ci)促進肌小(xiao)節和收縮單元重(zhong)組,改(gai)善(shan)心肌結(jie)構(gou)以yue)笆賬鹺褪嬲毆δ埽/span>

? 下調心肌蛋白磷(lin)酸黴PP1和PP2的(de)表(biao)達,進而抑制心髒受磷(lin)蛋白(Phospholamban; PLB)的(de)磷(lin)酸化,激活肌漿網(wang)Ca2+-ATP黴(SERCA2a),調節Ca2+循環,從而改(gai)善(shan)心髒的(de)收縮和舒張功能;

此(ci)外,紐卡定?還(huai)可能通過調節心肌細(xi)胞(bao)脂肪代(dai)謝(xie)相關(guan)黴系(xi),提高能量(liang)代(dai)謝(xie)的(de)氧效率等ran)品 幼饔謾/span>

紐卡定?的(de)作用機制如下圖所示︰

動物細(xi)胞(bao)實驗表(biao)明,重(zhong)組人紐蘭(lan)格林可以使無血清培養環境下受損的(de)心肌細(xi)胞(bao)恢復(fu)肌節排列(lie),促進心肌細(xi)胞(bao)收縮單元的(de)組裝(zhuang),改(gai)善(shan)心肌細(xi)胞(bao)縴(xian)維結(jie)構(gou)和功能。該實驗采用無血清培養基(ji)培養新(xin)生鼠心肌細(xi)胞(bao),設置對照組和紐蘭(lan)格林組。通過無血清培養模擬心肌細(xi)胞(bao)受損狀態,結(jie)果(guo)可見︰,新(xin)生心肌細(xi)胞(bao)骨架、肌小(xiao)節(下圖第一行,左列(lie))及收縮單位(下圖第一行,右列(lie))發生解體(ti),而紐蘭(lan)格林處理組細(xi)胞(bao)骨架和肌小(xiao)節結(jie)構(gou)(下圖第二行和第三行,左列(lie))和收縮單位(見下面第二行和第三行,右列(lie))結(jie)構(gou)完整性明顯優于對照組,且具(ju)有劑(ji)量(liang)依賴性,說明紐蘭(lan)格林可以修(xiu)復(fu)心肌結(jie)構(gou)。

公司已在(zai)中國、美(mei)國、澳大利亞(ya)完成了II期臨床試驗,並已在(zai)中國啟動了以全因死(si)亡率為(wei)終(zhong)點(dian)指標的(de)II/III期的(de)臨床試驗,III期臨床試驗,試驗采用“紐卡定?+標準治療”(紐卡定?組)與“安慰劑(ji)+標準治療”(安慰劑(ji)lin)椋┘卸員取Vzhu)要(yao)研(yan)究結(jie)果(guo)如下︰

I、國內外開展(zhan)的(de)臨床II期試驗(中國、美(mei)國、澳大利亞(ya))反復(fu)驗證了紐卡定?對心髒泵血功能的(de)改(gai)善(shan),均(jun)有顯著提高左心室射血分數LVEF的(de)作用;

II、紐卡定?可顯著降低心衰長期預後的(de)生物學指標(NT-proBNP)水平(長期預後改(gai)善(shan)),並可改(gai)善(shan)患者運(yun)動能力和生活質量(liang);

III、基(ji)線期NT-proBNP水平與紐卡定?降低心衰患者死(si)亡率的(de)幅度存(cun)在(zai)顯著相關(guan)性︰患者基(ji)線期NT-proBNP水平越低,紐卡定?降低死(si)亡率的(de)幅度越大,且兩者的(de)相關(guan)性統計顯著,這(zhe)種相關(guan)性與紐卡定?的(de)作用機制相吻(wen)合,這(zhe)種相關(guan)性為(wei)NT-proBNP成為(wei)精準治療的(de)生物學指標建(jian)立了科(ke)學基(ji)礎(chu);

IV、已開展(zhan)的(de)總共三項以全因死(si)亡率為(wei)終(zhong)點(dian)指標的(de)獨立臨床試驗(試驗編號分別為(wei)︰ZS-01-209、ZS-01-301和ZS-01-305)顯示紐卡定?對輕(qing)中度心衰受試者(NYHA II-III級(ji),且NT-proBNP ≦ 1600 fmol/mL)的(de)死(si)亡率有降低作用


臨床試驗顯示,紐卡定?能夠改(gai)善(shan)慢性收縮性心衰患者心髒功能,改(gai)善(shan)長期預後,並降低死(si)亡率,尤(you)其(qi)能大幅降低目(mu)標患者(NYHA II-III級(ji),NT-proBNP ≦ 1600 fmol/mL)年(nian)全因死(si)亡率。鑒(jian)于心衰為(wei)各(ge)種心血管疾病(bing)的(de)終(zhong)末期階段,即使處于相對中早期的(de)NYHA II-III級(ji)目(mu)標心衰患者臨床癥狀仍然(ran)明顯,不(bu)僅活動能力受限,生活質量(liang)下降,且年(nian)死(si)亡率(約(yue)6%-7%)和某cheng)┬琢觶  卑ai)、前列(lie)腺癌(ai)、霍奇金氏淋巴(ba)瘤等)患者的(de)年(nian)死(si)亡率接近,若(ruo)未(wei)能得到(dao)及時治療,將進行性發展(zhan)為(wei)重(zhong)度心衰,其(qi)年(nian)死(si)亡率將大幅提高至50%左右。紐卡定?全新(xin)的(de)作用機理是對心衰治療的(de)全新(xin)突(tu)破,使目(mu)標心衰患者心肌細(xi)胞(bao)得到(dao)直接治療,大幅降低死(si)亡率,具(ju)有重(zhong)要(yao)的(de)臨床意義。

自20世(shi)紀80年(nian)代(dai)以來,通過擴(kuo)張血管、排鈉(na)利尿、減慢心率等方(fang)式減少外周阻力的(de)藥(yao)物已被開發並被用于心力衰竭的(de)治療,但是︰(1)這(zhe)些藥(yao)物作用機理主(zhu)要(yao)是減少外周阻力或改(gai)善(shan)外周環境從而降低心髒的(de)工作負荷,但對心肌細(xi)胞(bao)組織與結(jie)構(gou)缺(que)乏直接治療;(2)盡管慢性心衰的(de)治療通過擴(kuo)張血管降低外周阻力方(fang)面已取得了很大的(de)進步,但目(mu)前心衰仍是死(si)亡率較xi)叩de)臨床頑疾,在(zai)現有藥(yao)物的(de)組合用藥(yao)治療下其(qi)5年(nian)死(si)亡率仍高達50%左右,是嚴重(zhong)的(de)世(shi)界公共衛(wei)生問題(ti)之一,臨床急需(xu)進一步有效救治心衰患者的(de)手段。 因此(ci),心力衰竭在(zai)全球(qiu)範圍具(ju)有巨大、迫切而未(wei)得到(dao)滿(man)足的(de)臨床醫(yi)學需(xu)求,在(zai)慢性收縮性心衰治療領域(yu),亟需(xu)具(ju)有全新(xin)機制、全新(xin)靶點(dian)且對心肌細(xi)胞(bao)具(ju)有直接治療作用的(de)心衰創(chuang)新(xin)藥(yao)物。

鑒(jian)于紐卡定?在(zai)臨床上顯示出(chu)的(de)安全性和tou)月允賬跣孕乃?YHA II-III級(ji),且NT-proBNP≦1600 fmol/mL)的(de)有效性,公司于2018年(nian)5月向(xiang)國家藥(yao)品監(jian)督管理局(NMPA)申請紐卡定?在(zai)中國有條件上市批準,並承(cheng)諾繼(ji)續開展(zhan)臨床試驗,以進一步驗證紐卡定?對慢性收縮性心衰適應癥的(de)有效性。2019年(nian)1月,治療慢性收縮性心衰的(de)紐卡定?有條件上市申請獲得國家藥(yao)品監(jian)督管理局藥(yao)品審評中心(CDE)正式受理,並于2019年(nian)3月被CDE納入(ru)優先評審範圍。同時,以美(mei)國為(wei)主(zhu)的(de)國際多中心III期臨床試驗正在(zai)籌備。

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